“元宇宙”是利用科技手段進行鏈接與創(chuàng)造的，與現(xiàn)實世界映射并交互的虛擬世界，在元宇宙里，體驗者的“五感”都可以得到實現(xiàn)。

隨著腦機接口（BCI Brain-computer interface）在技術(shù)上的不斷突破，現(xiàn)在已經(jīng)可以把人的簡單的想法輸出來控制輪椅、機器人、機械手。BCI在經(jīng)腦獲取大腦信號進行分析后達到治療各種疾病的目的。

正如很多科幻電影的愛好者對“腦機接口”這種“黑科技”一定不陌生一樣。

《阿凡達》中男主是來自地球的人類戰(zhàn)士，當他進入睡眠艙之后，科研人員通過計算機技術(shù)解讀男主的大腦信息，利用腦機接口技術(shù)將人類的意識轉(zhuǎn)移至這個克隆人中；在《黑客帝國》中，主人公尼奧可以通過脖頸上植入的電極，即時將武術(shù)技能下載到大腦中，僅僅幾秒鐘，他便成為了跆拳道大師，輕而易舉地打倒了追殺他的人；以上這樣的情節(jié)看似天方夜譚，但也許真的可能成為現(xiàn)實。

來源：電影《阿凡達》

“腦機接口”這一話題在近年成為熱點。今天我們就（經(jīng)顱聚焦超聲刺激）TFUS聯(lián)合BCI技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用展開詳細的描述，看看腦機接口技術(shù)在醫(yī)療專業(yè)領(lǐng)域究竟會發(fā)揮著哪些作用？

01 TFUS的基本概述

那么什么是TFUS？經(jīng)顱聚焦超聲刺激（TFUS transcranial focused ultrasound stimulation）旨在通過傳遞聚焦超聲束來調(diào)節(jié)神經(jīng)活動大腦中的一個小目標區(qū)域調(diào)節(jié)神經(jīng)活動【1】，屬于BCI經(jīng)顱非侵入型的新技術(shù)（non-invasive brain stimulation NIBS）。因為它具有比已建立的非侵入性刺激技術(shù)好得多的空間分辨率，并且能夠到達深部腦區(qū)域。具有安全、精準的特性，是目前研發(fā)治療技術(shù)的熱點之一。

02 什么是BCI

簡單的說就是大腦與外界直接進行信息通訊的方式（計算機對大腦的信息解碼、編碼進行信息的調(diào)控）。隨著數(shù)字網(wǎng)絡(luò)的飛速發(fā)展，BCI是人機交互（HCI human-computer interface）的最新進展。BCI實現(xiàn)了外部軟件應(yīng)用程序和人腦之間直接生成的命令（主動BCI），或者主體和機器之間的通信，從而為用戶帶來無縫和有益的體驗（被動BCI）。在BCI應(yīng)用程序的幫助下，大腦可以與機械設(shè)備無縫交互，被認為是一項快速發(fā)展的技術(shù)，尤其有益于人工智能和計算智能等領(lǐng)域。

數(shù)藥智能專注于腦神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，為腦神經(jīng)疾病診治提供數(shù)字療法解決方案，在腦機接口領(lǐng)域發(fā)揮自身優(yōu)勢通過軟件應(yīng)用開放平臺助力研究腦機接口的企業(yè)或科研單位更加快速落地應(yīng)用及商業(yè)成果轉(zhuǎn)化。

03 什么是超聲US

超聲是指超出人耳聽力的高頻聲波。頻率超過20000次/s或Hz。它具有與一般聲音共同的物理性質(zhì)，如以縱波的方式和一定的速度在空氣、水、和實質(zhì)性介質(zhì)中傳導(dǎo)（聲波在人體軟組織傳播速度平均1540m/s）。當它遇到障礙物可因反射產(chǎn)生回聲，還可被介質(zhì)吸收和衰減。超聲具有良好的方向性，能夠成束發(fā)射、直線傳導(dǎo)、安全性高。依據(jù)超聲波強度大小可分為高強度超聲及低強度超聲。超聲也是作為一種非侵入性的大腦調(diào)控技術(shù)，具有無創(chuàng)安全、聚焦區(qū)域精準、穿透部位深、易兼容神經(jīng)影像同步記錄的優(yōu)勢。在醫(yī)學(xué)診斷用的超聲頻率很高，一般為2-10兆赫（MHz，相當于106Hz）的高頻超聲。頻率越高即波長越短，對組織結(jié)構(gòu)分辨越強。超聲的這一重要的特性用于判斷器官的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和腫物的物理性質(zhì)。TFUS作為一種非侵入性的大腦調(diào)控技術(shù)，具有無創(chuàng)安全、聚焦區(qū)域精準、穿透部位深、易兼容神經(jīng)影像同步記錄的優(yōu)勢。TFUS能夠調(diào)節(jié)特定大腦區(qū)域的神經(jīng)活動，具有作為非侵入性計算機-大腦接口的潛在作用。TFUS結(jié)合BCI技術(shù)的使用，將大腦功能轉(zhuǎn)換為生成計算機命令，一項基于fuss的TFUS在不同物種（即人類和大鼠）的大腦之間，非侵入性地建立功能鏈接的可行性研究中，研究者成功創(chuàng)建了腦機接口BBI(brain-to-brain interface )【2】，要比經(jīng)顱磁刺激（TMS Transcranial Magnetic Stimulation）和經(jīng)顱直流電刺激（Transcranial direct Current Stimulation）安全性和精準性更高。簡單的說經(jīng)顱非侵入的TFUS通過BCI神經(jīng)調(diào)節(jié)目標區(qū)域并給予干預(yù)治療，安全性更高。

04 TFUS聯(lián)合BCI臨床上應(yīng)用的優(yōu)勢

TFUS臨床應(yīng)用精準性高，因為它可以很容易地與神經(jīng)成像方式結(jié)合，如功能性磁共振成像（fMRI Functional magnetic resonance imaging）和腦電圖（EEG electroencephalography）而不干擾記錄，因為它應(yīng)用聲波而不是電場或磁場【3】。尤其是磁共振引導(dǎo)的聚焦超聲刺激（MR-guided focused ultrasound，MRgFUS），結(jié)合了操作無創(chuàng)性和聚焦性（超聲波具有成束傳輸?shù)奶攸c）。在腦功能調(diào)控方面，TFUS也顯示出誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的潛能，也為腦功能疾病的治療提供了新思路。TFUS 技術(shù)憑借其無創(chuàng)安全、聚焦區(qū)域精準（毫米級）、穿透部位深（可深達腦內(nèi)部核團）、易兼容神經(jīng)影像同步記錄的優(yōu)勢成為一種新興的神經(jīng)調(diào)控手段。

05 超聲神經(jīng)調(diào)節(jié)機制

根據(jù)US頻率越高即波長越短，對組織結(jié)構(gòu)分辨越強，但穿透性的能力越弱，反之頻率越低穿透性的能力越強。對于不同的疾病什么時候用高頻US？什么時候用低頻US？高強度US和低強度US又如何應(yīng)用（在單位時間內(nèi)通過垂直于聲波傳導(dǎo)方向的面積上的平均能量）？因此在治療中根據(jù)不同疾病通過BCI獲取信號選擇應(yīng)用低頻或高頻來制定治療方案。超聲會對人體組織輕微的發(fā)熱；高頻時發(fā)熱會越厲害，使人體細胞內(nèi)水分子被燒，周圍組織遭到破壞，利用這個特點使用高頻可以對病變組織消融，小功率的超聲波卻對人體有益，比如有人輕輕的捶背可以通經(jīng)活絡(luò)，感覺很舒服，但重擊時就會感到疼痛了。

再比如帕金森震顫的凍結(jié)步態(tài)、行動遲緩、疼痛感覺、認知障礙等應(yīng)用，通過BCI聯(lián)合TFUS進行治療均是一個挑戰(zhàn)性研究。對于不同的疾病什么時候用高頻US？什么時候用低頻US？高強度US和低強度US又如何應(yīng)用？依據(jù)超聲波強度大小可分為高強度超聲及低強度超聲。高強度超聲的峰值功率可大于1000 W/c㎡。低強度超聲的功率范圍通常為30～500mW/c㎡。高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）主要產(chǎn)生組織消融作用，該作用主要依賴于刺激頻率。中頻超聲刺激主要產(chǎn)生熱消融效應(yīng)，而低頻超聲則借由空化效應(yīng)實現(xiàn)組織毀損。低強度聚焦超聲刺激（low-intensity focused ultrasound stimulation，LIFUS）則利用能量僅為HIFU萬分之一的超聲的生物學(xué)效應(yīng)，實現(xiàn)對神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路的刺激和調(diào)控。既往動物實驗結(jié)果提示，LIFUS可改變嚙齒類動物海馬組織細胞的電位活動，刺激神經(jīng)元再生。LIFUS因其不利用超聲熱效應(yīng)，幾乎不引起靶區(qū)內(nèi)局部溫度升高，故相較于HIFU具有更高的安全性。現(xiàn)有的人腦研究顯示LIFUS是安全的。2018年的一項研究，對小鼠的研究和豚鼠已經(jīng)表明，tFUS可以引起顯著的聽覺激活。在2020年人們發(fā)現(xiàn)，在正在進行的alpha振蕩的特定階段進行視覺刺激，可以通過重新激活其內(nèi)容來改善工作記憶的表現(xiàn)。另一項臨床研究表明，視聽伽馬刺激可以改善阿爾茨海默病小鼠模型中的tau蛋白病理，從而改善認知功能（Martorell等人，2019年）。綜上所述，這些結(jié)果表明，適應(yīng)持續(xù)大腦活動的感官刺激可能成為治療各種神經(jīng)和精神疾病的有力工具。因此聚焦深部靶點的特性，正在成為基礎(chǔ)和臨床研究的熱點之一。超聲的頻率也分為高頻、低頻。高頻率＞20kHz的機械波，在特定介質(zhì)長距離傳播而能量衰減很少，早已廣泛用于醫(yī)學(xué)診斷和治療。聚焦超聲刺激（focused ultrasound stimulation，F(xiàn)US）以及MRgFUS還能對機體深部更加精確的靶點進行刺激并實時監(jiān)控治療過程且能量衰減很少，早已廣泛用于醫(yī)學(xué)診斷和治療【4】。

總體來說：TFUS聯(lián)合BCI精準定位促進神經(jīng)遞質(zhì)的功能改善由神經(jīng)遞質(zhì)異常所致的各種疾病，比如注意缺陷多動障礙（ADHD），帕金森綜合癥（PD）、阿爾茲海默癥（AD）、抑郁癥（MDD）等。由于納米氣泡是在大于100mW/c㎡的強度下形成的，因此必須確認在標準神經(jīng)調(diào)節(jié)方案中使用的強度下微氣泡或納米氣泡的產(chǎn)生。神經(jīng)突觸之間的神經(jīng)遞質(zhì)釋放—囊泡通過胞吐作用（exocytosis）的過程釋放其內(nèi)容，在鈣離子進入末稍后的0.2ms內(nèi)發(fā)生。有一項應(yīng)用TFUS的研究對大鼠海馬區(qū)域進行刺激，并記錄局部場電位。果顯示：TFUS可以改變大鼠海馬區(qū)域神經(jīng)元活動的局部場電位的功率譜，隨著超聲刺激功率增大，δ、θ、α、β和γ頻段的局部場電位的功率也隨之增加；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)低強度超聲刺激可以調(diào)節(jié)大鼠海馬的γ振蕩（γ幅度被δ、θ和α相位所調(diào)制），大鼠海馬區(qū)域的神經(jīng)元振蕩的相位振幅耦合（phase-amplitude coupling，PAC）也可以被低強度聚焦超聲改變并且PAC指數(shù)隨著超聲功率的增加而有所增加。對于海馬的工作記憶功能有幫助。

06 TFUS治療哪些疾病

目前已經(jīng)成熟的BCI技術(shù)如基于腦深部電刺激的腦起搏器，已用于治療帕金森病、特發(fā)性震顫、強迫癥、肌張力障礙、癲癇、卒中、抑郁癥、孤獨癥等多種神經(jīng)疾病，有助于患者重新感受到愉悅與幸福。最新的TFUS更優(yōu)于腦深部電刺激。

主要治療疾病有：

1、原發(fā)性震顫（essential tremor ET）。FDA已在2016年批準tFUS技術(shù)用于治療難治性特發(fā)性震顫（essential tremor ET）；

2、帕金森病（Parkinson′s disease，PD）。2020年德克薩斯大學(xué)Bhavya R Shah的研究《Advanced MRI techniques for transcranial high intensity focused ultrasound targeting 》提出目前FDA批準用于原發(fā)性震顫和震顫主導(dǎo)的帕金森病，基于地標的腹側(cè)中間核靶向技術(shù)，并展示與磁共振引導(dǎo)的高強度聚焦超聲和深部腦刺激相關(guān)的新興成像技術(shù)的作用【5】。

3、抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的發(fā)病機制與海馬體積減小、海馬細胞再生減少以及海馬中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）水平降低有關(guān)。LIFUS可刺激活體小鼠海馬，促小鼠海馬齒狀回細胞增殖，及促進新生細胞生成，使海馬組織內(nèi)部的BDNF水平升高。另外，TFUS能夠無創(chuàng)、可逆、局部地開放血腦屏障內(nèi)皮細胞的緊密連接，增強胞吞作用，打開細胞旁路途徑，改善血腦屏障（BBB）的通透性，因此與微泡載藥技術(shù)聯(lián)合有利于靶向藥物到達指定腦區(qū)，改善抑郁癥狀。

4、神經(jīng)性疼痛（neuropathic pain NP）

5、癲癇（epilepsy）2016年，CFDA批準了北京品馳醫(yī)療的迷走神經(jīng)刺激脈沖發(fā)生器，用于對藥物不能有效控制的難治性癲癇患者起到控制癲癇發(fā)作的作用臨床已應(yīng)用BCI技術(shù)已有10年。

6、難治性強迫癥（Obsessive-compulsive disorder OCD），研究結(jié)果顯示患者的耶魯-布朗強迫量表評分有逐漸改善，焦慮和抑郁狀態(tài)也獲得一定緩解。

7、阿爾茨海默病的治療。最近有一項研究報道了利用重復(fù)掃描超聲（scanning ultrasound，SUS）技術(shù)可同時打開阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）轉(zhuǎn)基因嚙齒動物模型多處的血腦屏障，清除小鼠腦內(nèi)的淀粉樣蛋白（amyloid-β）斑塊，并有效改善小鼠的記憶。

8、在腦腫瘤、腦血管疾病。HIFU（高強度聚焦超聲high-intensity focused ultrasound）可將超聲波能量聚焦于靶點，使靶點溫度瞬時升高，從而殺死靶區(qū)內(nèi)腫瘤細胞或毀損目標核團。

07 TFUS的未來

NIBS的最新進展，特別是閉環(huán)應(yīng)用，正開始轉(zhuǎn)化為與人腦更強大、更具體的非侵入性腦機交互。這些新穎的方法不僅有可能徹底改變?nèi)祟惿窠?jīng)科學(xué)，而且為各種神經(jīng)和精神疾病的有效治療鋪平了道路【6】。NIBS具有較高的時間和空間分辨率且能量可聚焦到深部靶點，一些技術(shù)上的創(chuàng)新更讓其優(yōu)勢明顯：例如超聲相控陣技術(shù)能夠提高時間分辨率而且還降低臨床應(yīng)用成本，以便更好地進行臨床推廣。一篇標題為《Neuromodulation with transcranial focused ultrasound 》的綜述中，討論了FUS對腦細胞興奮性的影響機制，考慮了特定刺激參數(shù)的影響，并提出了未來工作的方向【6】。低強度TFUS在安全性和空間選擇性方面具有明顯的優(yōu)勢。該技術(shù)被認為在神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)精神疾病的治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。總結(jié)：TFUS聯(lián)合BCI技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)中既可以診斷疾病又可以治療疾病。

目前腦機接口技術(shù)是中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃的重點發(fā)展的一項關(guān)鍵技術(shù)。2022年7月23日世界腦健康日：我國“腦健康行動”啟動，把握“機會窗口期”會議中指出腦健康是人類健康的本質(zhì)，腦資源是新時代創(chuàng)新社會最重要的資源，積極開展“腦健康行動”，共同實現(xiàn)健康中國2030的戰(zhàn)略目標。

雖然目前“腦機接口”還處于起步水平，但隨著科技發(fā)展，未來可應(yīng)用及商業(yè)轉(zhuǎn)化的機遇也在悄然崛起，也許通過“人工智能+軟件+硬件”的結(jié)合，更多服務(wù)于大眾的科技型產(chǎn)品就在不遠的明天。更多關(guān)于腦機接口助力產(chǎn)業(yè)升級內(nèi)容可關(guān)注數(shù)藥智能公眾號。

參考文獻：

1.丹麥磁共振研究中心，功能和診斷成像和研究中心，丹麥哥本哈根大學(xué)醫(yī)院，丹麥技術(shù)大學(xué)衛(wèi)生技術(shù)系Cristina Pasquinelli , Lars G. Hanson et.al《Safety of transcranial focused ultrasound stimulation: A systematic review of the state of knowledge from both human and animal studies》Brain Stimulation 12 (2019) 1367-1380.

2.美國波士頓市哈佛醫(yī)學(xué)院布里格姆婦女醫(yī)院放射科Seung-Schik Yoo，et al《Non-invasive brain-to-brain interface (BBI): establishing functional links between two brains》（2013;8(4):e60410. doi: 10.1371/journal.pone.0060410. Epub 2013 Apr 3.）

3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心早期精神病性障礙科翟兆琳，劉登堂《經(jīng)顱聚焦超聲刺激治療精神障礙的研究現(xiàn)狀及展望》綜述，上海交通大學(xué)學(xué)報 醫(yī)學(xué)版,國家自然科學(xué)基金 （81371479，81871047)。

4.Tyler WJ, Tufail Y, Finsterwald M, et al. Remote excitation of neuronal circuits using low-intensity, low-frequency ultrasound[J]. PLoS One, 2008, 3(10): e3511.

5.Vol.41 No.1 Jan.2012 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科李瑩萱，林華《經(jīng)顱聚焦超聲刺激的臨床研究與應(yīng)用現(xiàn)狀》j.《實用醫(yī)學(xué)雜志》臨床新進展， 2018 年第 34 卷第 24 期 2018 Vol.34 No.24（4619-4021）

6.德克薩斯大學(xué)西南分校放射科，德克薩斯大學(xué)西南分校神經(jīng)外科，Bhavya R Shah《Advanced MRI techniques for transcranial high intensity focused ultrasound targeting 先進的MRI技術(shù)用于經(jīng)顱高強度聚焦超聲定位》（2020 Sep 1;143(9):2664-2672. doi: 10.1093/brain/awaa107.）

7.Khaled Nasr ，David Haslacher ，柏林醫(yī)學(xué)大學(xué)，精神病學(xué)和神經(jīng)科學(xué)系，臨床神經(jīng)技術(shù)實驗室和轉(zhuǎn)化神經(jīng)調(diào)節(jié)中心《Breaking the boundaries of interacting with the human brain using adaptive closed-loop stimulation》Progress in Neurobiology 216 (2022) 102311

8.2018年斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jan Kubanek等，《Neuromodulation with transcranial focused ultrasound 》，2018 Feb;44(2):E14. doi: 10.3171/2017.11.FOCUS17621.

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